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     1.項目來源及背景 來源：上海市衛生和計劃生育委員會 背景：作為一種嚴重危害人類生命健康的常見病，原發性高血壓發病機制雖至今未明，遺傳因素在其中的重要作用已得到公認。其基因缺陷可能與大多數單基因遺傳性高血壓類似，也是與腎小管離子轉運有關的分子突變。SPAK激酶作為已知的WNK激酶的唯一底物，很多證據提示SPAK激酶可通過調控遠端腎小管上的離子通道或轉運蛋白功能，調控鈉、鉀、氯等離子的重吸收，可能是原發性高血壓的致病基因。我們推測SPAK基因突變或表達異常，可使下游的NCC、NKCC1、NKCC2等腎小管離子通道或轉運蛋白容易處于“不適當的”的活化狀態，在環境因素的共同作用下最終導致高血壓的發生。本研究擬對選取100例原發性高血壓患者進行SPAK外顯子基因測序，并分別檢測患者外周血和尿脫落細胞的總的和磷酸化的SPAK的mRNA和蛋白質表達水平，以期發現我國高血壓患者SPAK基因突變特點，探討SPAK在原發性高血壓發生發展中的作用。 2.研究目的及意義： 通過研究發現中國高血壓人群SPAK基因多態性及SPAK表達水平的異常，驗證SPAK激酶基因突變或表達異常在原發性高血壓的致病作用，為探索以SPAK為靶點的抗高血壓藥物提供依據。 3.技術原理及性能指標： 本項目通過研究原發性高血壓患者經過飲食干預改變電解質水平后，外周血中WNK1 - SPAK 激酶信號通路的表達水平變化，探討SPAK和WNK1在原發性高血壓中的致病作用。經過篩查，共有92 例進入基線調查，其中75例完成基線調查和30 d 的飲食干預。75 例受試者基線期平均年齡為（54.3 ±2） 歲，低鈉高鉀干預后收縮壓、舒張壓及平均動脈壓有所下降，血中醛固酮含升高，均提示飲食干預的效果良好。尿中鉀排泄和排泄的變化差異無統計學意義。原發性高血壓患者組外周血中WNK1 mRNA 水平的表達明顯高于健康對照組，差異有統計學意義。SPAK mRNA水平的表達也高于健康對照組，但差異無統計學意義。飲食干預后的WNK1、SPAKmRNA 表達水平均較基線期明顯下降。利用統計學中Mantel - Haenszel 方法進行高血壓相關性分析，可得MH Chi - Square = 30.8015，P <0.01，血壓的變化與WNK1 顯著相關。我們還發現了數個SPAK 的SNP 位點，但統計學分析未發現與高血壓顯著相關。 我們首次對高血壓患者WNK1 - SPAK 激酶通路的表達水平進行了檢測，結果顯示原發性高血壓患者外周血WNK1、SPAK表達水平明顯高于健康志愿者，由于WNK1 是NCC的激活劑，且WNK1 致PHA2 突變中同時檢測到外周血和腎組織中WNK1 的表達增加；此外有研究表明WNK1、SPAK 的SNP 位點的存在可能使個體對高血壓的易患性增加，這種基因易感性在高鹽低鉀飲食等外源因素存在的條件下，最終導致高血壓的發生。因此不難推測，WNK1 表達水平的增加可能通過WNK1 - SPAK - NCC 激酶通路參與原發性高血壓的發病?，F代人飲食結構普遍為高鈉低鉀，本實驗入組的患者來自高鈉低鉀飲食較為普遍的海島崇明縣，對入選原發性高血壓患者進行相同的低鈉高鉀飲食干預后，高血壓癥狀得到改善，WNK1、SPAK mRNA 水平的表達均表現出不同程度的下降，相應地下游NCC 表達下降，鈉重吸收減少，可能是飲食干預導致血壓降低的原因之一。 本項目完成后，已撰寫并發表核心期刊一篇，發表于《中國中西醫結合腎病雜志》，培養了一名研究生畢業，擬成果投稿參與2015年全國腎臟病年會的學術交流。SPAK 的SNP 位點與高血壓相關性無統計學意義，以后如有可能，我們將擴大入組患者例數以進一步研究，以期獲得進一步研究成果。 4.創新之處： （1）研究原發性高血壓患者的SPAK，包括tSPAK和pSPAK的表達水平與原發性高血壓的關系國際上未見報道； （2）研究SPAK基因多態性與原發性高血壓的關系國際上已廣泛開展，而國內尚未見報道。 5.社會經濟效益： 高血壓是一種高發病率、致死率和致殘率的疾病，國家和各級政府每年投入的針對高血壓及相關并發癥的衛生支出非常驚人，而且還在不斷加大。原發性高血壓重在預防和早期治療，這就使其發病機制的研究至關重要，本研究對闡明原發性高血壓的發病機制，為最終解決這一嚴重疾病作出重要探索，具有巨大的潛在社會效益和經濟效益。 6.應用前景： 本項目作為高血壓機制研究，為高血壓的防治提供新的思路，為以SPAK為靶點的新型降壓藥提供理論依據。